La nueva estrategia también muestra potencial para los tumores de pulmón y colon. Así es como los científicos la descubrieron.
El cáncer de páncreas es uno de los diagnósticos más graves en medicina. Existen pocos tratamientos disponibles y su efectividad es limitada. Durante décadas, los fármacos experimentales fracasaron en los ensayos. Muchos investigadores creían que los obstáculos biológicos no podían superarse.
En lo que parece un cambio rápido, todo eso cambió. Un fármaco próximo a recibir la aprobación regulatoria, daraxonrasib, es el primero en prolongar sustancialmente la vida de los pacientes con cáncer de páncreas. Funciona atacando una proteína celular que impulsa no solo a casi todos los tumores pancreáticos, sino también a muchos cánceres de pulmón y colon. Esos tres tipos están entre las principales causas de muerte por cáncer.
Ahora, algunos científicos predicen que el enfoque podría terminar siendo el avance más significativo en el tratamiento del cáncer en 15 años, desde la llegada de la inmunoterapia.
El largo viaje científico que condujo al fármaco es un triunfo tanto de la financiación pública como de la privada, que solo tuvo éxito después de décadas de falsos comienzos y esperanzas frustradas, y del derrumbe de una idea ampliamente aceptada que resultó ser completamente errónea.
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“Cada vez que había un avance, conducía a otro abandono del dogma y a descubrir que lo que todos asumían como cierto en realidad no lo era”, dijo Adrienne Cox, investigadora de la Universidad de Carolina del Norte.
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Hace mucho tiempo, los científicos identificaron su objetivo: una proteína de superficie lisa dentro de las células, llamada KRAS, que está alterada en ciertos cánceres e impulsa su crecimiento. Los investigadores a menudo la describían como una “bola grasienta”, aparentemente impermeable a los ataques.
“Casi todo el mundo pensaba que iba a ser imposible crear fármacos contra KRAS”, dijo Marina Pasca di Magliano, investigadora de la Universidad de Michigan.
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Pero era posible. Durante décadas, los académicos sentaron las bases con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Médico Howard Hughes, una organización de investigación médica sin fines de lucro. Luego, la industria refinó la química y convirtió la idea en un fármaco, utilizando un enfoque novedoso que adhiere moléculas para atrapar y desactivar KRAS.
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Y ahora que la estrategia de atacar proteínas muestra resultados prometedores, múltiples empresas se sumaron a la contienda. Docenas de fármacos similares se están probando actualmente para cánceres de páncreas, pulmón y colon.
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El fármaco que abrió las puertas, daraxonrasib, fue sometido a una revisión acelerada por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por su sigla en inglés) y podría obtener la aprobación a finales de este año. Hasta entonces, la agencia aprobó un plan de Revolution Medicines, la pequeña empresa de Silicon Valley que desarrolla el fármaco, para ofrecer acceso temprano a algunos pacientes.
Las pastillas, tres al día, no son una cura; con el tiempo, daraxonrasib deja de funcionar. Muchos pacientes no responden. Y tiene efectos secundarios que pueden ser duros, como erupciones cutáneas, diarrea, fatiga, náuseas y yemas de los dedos agrietadas y en carne viva.
Hasta ahora, sin embargo, a los pacientes con cáncer de páncreas se les ofrecía habitualmente una quimioterapia agotadora que apenas prolonga la vida.
El páncreas, una glándula profunda en el abdomen, ayuda a regular el azúcar en sangre y la digestión. Solo el 3% de estos pacientes con cáncer que se extendió a partes distantes del cuerpo siguen vivos después de cinco años. La enfermedad mata a más de 50.000 estadounidenses al año.
Revolution probó daraxonrasib en un ensayo clínico de última etapa en pacientes que tenían cáncer metastásico y ya habían probado la quimioterapia. Para estos pacientes, un tratamiento adicional se consideraba de último recurso.
Los pacientes que recibieron el fármaco vivieron una mediana de más de 13 meses, en comparación con menos de siete meses para los pacientes que recibieron quimioterapia, dijo la compañía en un comunicado de prensa.
Los investigadores presentarán los hallazgos en una importante conferencia sobre el cáncer en Chicago a finales de este mes. El estudio aún no se publicó en una revista médica revisada por pares.
Los científicos dicen que el fármaco podría resultar el equivalente, en oncología, a romper la barrera de los cuatro minutos en la milla. “Es el comienzo, no el final”, dijo Elizabeth Jaffee, investigadora de cáncer de páncreas en la Universidad Johns Hopkins.
La bola grasienta
Los métodos habituales para encontrar un nuevo tratamiento no iban a funcionar para el cáncer de páncreas.
Una forma típica en que funciona un fármaco es uniéndose a un bolsillo en la superficie de una proteína crucial, como un escalador que encuentra una grieta en la pared de un acantilado, para desactivarla. Pero KRAS, la bola grasienta, no tenía lugares evidentes donde un fármaco pudiera adherirse.
Fue a principios de la década de 1980 cuando investigadores del M.I.T. y Harvard descubrieron que los cánceres humanos podían ser causados por mutaciones en una familia de genes llamados genes RAS. Uno de ellos era el gen KRAS.
El gen KRAS ayuda a las células a regular el crecimiento. Dirige a las células para que produzcan proteínas que comparten su nombre (proteínas KRAS), que se activan cuando una célula necesita replicarse.
La mayor parte del tiempo la proteína está en la posición de “apagado”. Las mutaciones genéticas que causan cáncer, sin embargo, dejan a las proteínas KRAS atrapadas en el estado de “encendido”. Una vez que los científicos identificaron el papel del gen KRAS en el cáncer, hubo una oleada de actividad entre las compañías farmacéuticas que esperaban desarrollar fármacos dirigidos a las proteínas RAS.
Fracasaron estrepitosamente. “Todo el mundo huyó de KRAS”, dijo Channing Der, un investigador pionero de KRAS que ahora está en la Universidad de Carolina del Norte. “Miembros muy destacados del campo argumentaron que esto es una locura, que esto es un disparate”.
Kevan Shokat, científico de la Universidad de California en San Francisco, no estaba convencido. Tenía una idea: tal vez la bola grasienta no era tan lisa e impenetrable como todos pensaban.
Pasó cinco años analizando 500 moléculas, hasta que finalmente encontró una grieta en la proteína KRAS en la que se encajó una de sus moléculas. No se convirtió en un fármaco, pero fue la primera señal de que tal vez los escépticos se equivocaban al pensar que la proteína KRAS era “imposible de tratar”.
Shokat publicó su hallazgo histórico en 2013. Su trabajo revitalizó el campo, y más tarde se unió a Revolution como cofundador académico y asesor.
Casi al mismo tiempo, Greg Verdine, un científico de Harvard, estaba comenzando una empresa que buscaría formas creativas de atacar proteínas, incluida KRAS. Se preguntó si había alguna molécula en la naturaleza que pudiera superar los innumerables desafíos de unirse a la proteína KRAS.
La naturaleza, resultó, había creado lo que él llamó pegamentos moleculares, que pueden unir dos proteínas que normalmente nunca se unirían entre sí. Su idea era diseñar a medida un pegamento molecular para desactivar KRAS.
En la empresa que fundó, llamada Warp Drive Bio, Verdine y su equipo desarrollaron una estrategia para pegar un fármaco a otra proteína en la célula, la ciclofilina, y luego usar la superficie combinada más grande para envolver a KRAS y apagarla. Luego, el fármaco se alejaba, moviéndose para atacar a otra proteína KRAS.
Juntos, la investigación de Shokat y Verdine mostró que la bola grasienta podía ser conquistada después de todo. En 2018, Revolution, una pequeña empresa que se había centrado en fármacos para combatir infecciones, adquirió Warp Drive y amplió su trabajo.
Los químicos de Revolution adoptaron un enfoque audaz para diseñar un compuesto, sorprendiendo a los líderes de la empresa. Su fármaco atacaba a las proteínas KRAS cuando estaban en el estado de “encendido” tanto en células sanas como cancerosas, cambiando ese estado a “apagado”. Enfoques similares en experimentos con animales habían matado ratones.
“Estábamos nerviosos por eso desde el principio”, dijo Mark Goldsmith, director ejecutivo de Revolution. “Pero comenzamos a reducir tumores en animales y vimos que los animales parecían estar bien”.
En 2022, Revolution estaba lo suficientemente segura como para comenzar a administrar pequeñas dosis del fármaco a los primeros pacientes en un estudio de seguridad. “Comenzamos a ver tumores que se reducían y efectos secundarios que eran manejables”, dijo Goldsmith.
En una reunión médica hace unos años, Anirban Maitra, ahora director del Centro Oncológico Perlmutter en NYU Langone Health, escuchó una presentación de datos sobre pacientes que recibieron daraxonrasib en un ensayo clínico temprano.
Le sorprendió que un fármaco que bloquea KRAS tanto en células cancerosas como normales no estuviera dañando a los pacientes al afectar el tejido sano. “¿Cómo es esto posible?”, recordó haber pensado. “¿Cómo es que estos pacientes no están muriendo?”.
El fármaco de Revolution había logrado un delicado equilibrio, devastando las células cancerosas mientras evitaba en gran medida las normales.
‘Una vida bastante buena’
En el otoño de 2023, Rhea Caras, una abogada jubilada en Palos Verdes Estates, California, recibió un dato de su oncólogo: pronto viajaría a Europa para asistir a una conferencia médica. Estaba entusiasmado con los datos preliminares que los investigadores presentarían sobre un prometedor fármaco experimental.
A principios de ese año, Caras había sido diagnosticada con cáncer de páncreas metastásico y le dijeron que lo más probable era que le quedaran meses de vida. Para cuando su médico le habló del fármaco experimental, ya había probado una primera línea de quimioterapia agotadora y estaba buscando su siguiente tratamiento.
Caras pronto se sumó a un ensayo de daraxonrasib de etapa intermedia. Más de dos años después, sigue tomando sus pastillas todos los días. Ahora, con 67 años, lidia habitualmente con efectos secundarios como fatiga, náuseas y problemas digestivos. Pero su cáncer se redujo. El próximo mes, planea viajar a Hawái con su familia.
“Estoy bastante segura de que no seguiría viva si no fuera por este fármaco”, dijo. “Tengo una vida bastante buena y no esperaba eso”. Caras dijo que no sabía cuánto tiempo seguiría funcionando el fármaco para ella, pero que ahora pensaba a varios años. “Creo que podría morir de otra cosa”, dijo.
